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空气过滤器在药品冻干工艺配制中应用
资料来源:广州启绿空气净化设备有限公司   日期:2011-09-21   人气:   标签:

     通俗状况下,药品需经冻干是因为其溶液状况下的不稳定性。很多抗生素整个配料系统(包括:罐、体、空气过滤器、高效空气过滤器、中效过滤器、初效过滤器、空调过滤器、袋式过滤器、卫生级管道、管接件及阀门):如某些半合成的青霉素、头孢菌素和红霉素、强力霉素、氯霉素的盐类都是由冻干工艺生产的。能够估量在消费过程中这类产品的污染水平很低,因为它们是抗生素。而其他一类冻干剂,如氢化可的松琥珀酸钠盐、甲基泼尼松龙琥珀酸钠盐及很多生物成品在溶液状况下却毫无抗菌浸染。为尽量降低这类药品的微生物污染水平,平日需求在药液灌注在内步骤容器内之前,将溶液中含有的杂质和细菌用过滤的办法去除,我们一起探讨空气过滤器在药品冻干工艺配制中应用。

    1 配制药液的过滤器除菌请求

   在冻干制剂的消费中,应用细菌不能经由致密小孔滤材的道理,过滤器除去工艺过程中运用的气体或液体中微生物的办法。首要应用于热不稳定的药品溶液或原料的除菌。

    1.1 药液空气过滤器的孔径选择

   配制好的药液需求运用得当孔径的高效空气过滤器中止过滤,以去除药液总的杂质和细菌。平日的药液过滤采用两级以上分歧孔径的高效空气过滤器串联过滤。在实践消费过程中,平日采用分歧孔径的过滤器对药液分级过滤,有时还需求脱炭措置,去除热原物质,最后经由一个孔径为0.22μm的微孔高效空气过滤器对药液过滤除菌。药液过滤时,要特殊留意确认除菌空气过滤器的孔径及其在消费过程中无缺性,即除菌空气过滤器滤膜要中止气泡点实行,实行合格后运用。分配操作前,操作人员先对原辅料、称号、批号、化验申报中止查对,搜检外观质量,再按处方称取原料,然后中止分配操作,溶液在供充填前中止无菌过滤,过滤完后对空气过滤器中止无缺性实行。当药液配制系统运用的办法是一边过滤,一边灌装时,这种系统则应该运用两个除菌初效过滤器串联运用,以保证即就是过滤灌装过程中呈现一个空气过滤器滤膜损坏,也不会影响滤液的无菌性。

   为了从工艺中有效地去除活的微生物并取得无菌药液,运用高效空气过滤器的名义孔径平日为0.22mm或更小。在某些状况下,要思考运用双重除菌空气过滤器,特殊是药液灌装过程中或灌装完成前,没有前提对空气过滤器中止无缺性实行的状况下。

   药品消费中采用的除菌滤膜孔径通俗不超越0.22μm。中效袋式过滤器不得对被滤过成分有吸附浸染,也不能释放物质,不得有纤维零落,禁用含石棉的空气过滤器。滤器和滤膜在运用前应中止洁净措置,并用高压蒸汽中止灭菌或作在线灭菌。改换种类和批次应先清洗滤器,再改换滤膜。

    1.2 滤材

   空气过滤器材平日有滤柱、滤膜等。滤柱系用矽藻土或垂熔玻璃等资料制成。滤膜大多是聚合物制成,种类较多,如醋酸纤维素、硝酸纤维素、丙烯酸多聚物、聚氯乙烯、尼龙等,除菌级的滤膜孔径为0.22μm。

    1.3 过滤效率

   过滤过程中的无菌保证水平,与过滤液体的初始生物负荷及空气过滤器的对数下降值LRV(LogReductionValue)有关。LRV系指划定礼貌前提下,被过滤液体过滤前的微生物数量与过滤后的微生物数量比的常用对数值。即:

    LRV=lgN0-LgN

    式中:N0为产品除菌前的微生物数量,N为产品除菌后的微生物数量。

   LRV用于透露显示空气过滤器的过滤除菌效率,对孔径为0.22μm的空气过滤器而言,请求每1cm2有效过滤面积的过滤除菌效率LRV值应不小于7。因而过滤除菌时,被过滤产品总的污染量应节制在划定礼貌的限度内。为保证过滤除菌效果,可运用两个空气过滤器串连过滤,或在灌装前用空气过滤器中止再次过滤。

    1.40.22μm除菌级空气过滤器的非凡请求

    (1)空气过滤器滤膜和结构资料,请求与成品药液具有优越的相溶适应性;

    (2)空气过滤器能够经由泡点试考证明其孔径的大小和滤器的无缺性

   (FDA SterileDrugProductsProducedbyAsepticProcessingSeptember,2004);

   (3)滤材应经由得当而有效的细菌应战实行,即生物性质应确认(微生物截留实行):请求在实践药液而非水的消费前提下,运用缺陷性假单胞菌(菌种ATCC19146,缺陷性假单胞菌的尺寸:0.68μm×0.31μm)考证对微生物截留机能(Brevundimonasdiminuta);

    (4) 滤材应能够耐受121℃的蒸汽灭菌。

    1.5 药液空气过滤器运用的基本请求

   在过滤除菌中,通俗无法对全过程中空气过滤器的要害参数(滤膜孔径的大小及散布,滤膜的无缺性及LRV)中止监控。因而,在每一次过滤除菌前后均应作滤器的无缺性实行,即气泡点实行或压力维持实行或气体扩散流量实行。确认滤膜在除菌过滤过程中的有效性和无缺性。通俗状况下,除菌空气过滤器的运用时候不应超越一个工作日。

    2 过滤工艺的节制要点

    2.1 过滤前药液带菌量测定

   应在除菌过滤前(灌装前)看待过滤药液的带菌量中止测定。配料或药液的配制应严加节制,以避免药液在除菌过滤前可能呈现的微生物污染水平的添加。因药液内毒素的添加与微生物污染的严重水平有关。

   药液经由预过滤后最终过滤前对药液中止的生物负荷测试,关于确定该溶液在除菌过滤时的带菌量是有效的,但它无法供应药液中内毒素的构成及其污染水对等信息状况。平日,可取0.1ml曾经由滤的溶液样品,运用鲎试剂法(LAL)测定其内毒素的数量,对预过滤前的溶液至少取100ml的样品中止磨练(特殊是在有革兰氏阴性菌存在时),然后抵消费工艺中止评价。

    2.2 药液细菌内毒素节制

   某些还运用其它药物的患者(如婴儿),或打针剂体积或剂量特殊大的患者,很轻易呈现热原回响,平日,会比正常安康人按体重确定的热原节制规范估量的回响严重得多。从这类临床来思考,请求得当强化消费工艺过程的节制,以避免细菌内毒素的发生。对此应着重对药品原辅资料、容器、密封件、贮存时限、消费设备的细菌内毒素加以节制。

   在过滤工艺中,过滤设备的洁净、单和谐贮存应能有效地节制生物负荷(微生物污染水平)及细菌内毒素的污染水平。过滤设备应便于拆装、洁净、消毒或灭菌。如没有得当的节制措施,过滤设备的上游及轻贱均有可能被细菌内毒素污染。

   除菌空气过滤器及湿热灭菌能去除细菌内毒素。通俗状况下,设备表面的细菌内毒素可采用高温法灭活,或经由清洗去除。某些在线洁净轨范,在粗洗阶段可用得当纯度的水和/或洁净剂中止淋洗,尔后,再用热的打针用水作最终淋洗。设备完成洁净后,通俗应作单调措置,除非立刻灭菌。

   为有效节制消费过程中潜在的细菌内毒素污染,必需划定礼貌无菌工艺每一步操作的节制时限。应设定时限节制的步骤包括:药液的配制至灭菌,除菌过滤,产品在消费线上的显露时候,已灭菌设备、容器和密封件寄存的时候。分歧消费阶段的节制时限应依据实行数据来确定。在制定时限规范(例如确定配制阶段的节制时限)时,应评价微生物污染总数及细菌内毒素的污染水平。

   对配制工序的药液过滤操作,应划定礼貌产品过滤过程耗用的总时候长度的上限(最长时限),以避免微生物穿透除菌空气过滤器。采用时限节制还能够避免空气过滤器上游微生物污染及细菌内毒素污染的明显添加。微生物和热原污染水平的添加将会给轻贱带来晦气要素,因而,应确定药液廓清或去除粒子的最长答应时限并阐明设定规范的依据。

    2.3 过滤工序的质量节制

   首要的质量节制措施为:药液中活性成分的含量、药液的pH、光彩、廓清度、原料称量两人相互复核、精确的记录等。

    3 药液过滤单位设置

   药液经由除菌过滤,能够明显地降低配料溶液中的杂质和微生物的浓度,而且,能够维持消费流管道系统的无菌。

   当无菌消费过程中的液体产品经由证明能够过滤除菌时,应需求针对产品特有的除菌过滤。应证明除菌过滤和产品配方的兼容性,即应可能空气过滤器滤材对药液的相容性,并思考其最差的操作前提影响。非最终灭菌办法消费无菌药品,运用的无菌消费在有边过滤,边灌装的状况下,也需求采用两个空气过滤器串联运用的过滤办法,确保过滤过程中绝对不会因空气过滤器的滤膜损坏招致过滤失败。

   最终灭菌的无菌产品也可能需求特有的除菌过滤,在最终灭菌之前,有足够的因由中止有效的生物负载节制,产品需不需求除菌过滤,必需以产品和消费过程特有的基础数据来中止有效的评价。

   传统上,除菌过滤工艺的完成是经由无菌紧缩空气压滤药液,行将配料罐或药液贮存容器中的原料液体应用紧缩空气的压力压滤到药液的接受容器中,在配料罐和无菌药液受器之间装置除菌空气过滤器。

   在小局限的密封状况中止过滤下操作时,可选择运用密封的无压容器和带硅橡胶管获得蠕动泵装置压滤药液。在大局限消费前提下中止过滤操作时,可将容器和相跟尾的管道系统中止洁净和灭菌。而较小局限操作时,药液容器和过滤组件都能够中止得当的人工洁净和清洗,然后对个中止高压灭菌和消毒,并在100级单向流洁净空气的维护下中止无菌组装。

   除菌过滤用的滤膜能否无缺,空气过滤器在药品冻干工艺配制中应用,以及滤膜在容器之间的装置牢靠与否,应经由空气过滤器的无缺性实行办法的证明。无缺性实行在过滤前中止,也能够在灭菌前中止,但过滤之后必需再次中止空气过滤器的无缺性实行,以确认本批药液的过滤过程的无缺牢靠的,半废品准予放行。

    过滤无缺实行假定能够在设备的原始位置中止(即在线中止)将更好。

 

典型的无菌室内滤液接受容器结构表示图

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    4 冻干药液配制过滤系统设置的相关问题

    4.1 配制量的大小

   大多半冻干粉针制剂的状况是量小种类多,在配制罐选型与配套时应尽量考滤将配制罐的容量和构外型式的合用局限加大一些,还也应留意批号与配制系统的关系应依照GMP相匹配。

    4.2 除菌空气过滤器的设置

   大多半状况下,在稀配系统的末尾,老是设置装备铺排有含有孔径为0.22μm的薄膜空气过滤器,作为除菌工艺设备。工艺中会呈现两种状况:一种是配制工艺为知足消费线的一连、大局限消费。即药液一边过滤,一边灌装;另一种为中、小局限,间隙式过滤灌装,即药液悉数过滤终了后再灌装。

   (1)药液边过滤,边灌装。在这种状况下,空气过滤器在药品冻干工艺配制中应用因为弗成能对过滤过程中含量空气过滤器滤膜,随时中止在线的无缺性考证,以确认滤膜运用过程中没有被损坏。为确保滤液的牢靠性,此时需在系统中采用两个0.22μm空气过滤器串联运用。只需两个除菌空气过滤器在运用以前均经由无缺性测试合格,则在过滤灌装过程中,两个空气过滤器还损坏的可能性简直没有。因而,能够极大地保证最终滤液的无菌性。

   (2)药液悉数过滤终了后再灌装。因为能够在药液悉数过滤终了后,对运用后的0.22μm除菌空气过滤器再次中止无缺性确认,合格后药液才灌装。因而,系统能够只设置一个0.22μm除菌空气过滤器。

    4.3 药液配制后保送体式格局的选择

   配料后药液通俗回收用二种体式格局中止保送:一种采用泵(卫生级)保送;另一种是采用洁净紧缩空气或洁净惰性气体压料保送。平日,水溶性物料可采用紧缩空气保送,若为含有有机溶媒的药液或为轻易氧化的药液,则应采用惰性气体中止压料保送。

    4.4 配料步骤

   某个抗生素冻干药品批配料的配料轨范如下:经由孔径为10μm的钛棒脱炭过滤,再经由孔径为0.45μm聚砜空气过滤器过滤转至稀配罐,加全量打针用水致处方划定礼貌的容量(定容),然后搅拌20min。经2只串联的孔径为0.22μm聚砜空气过滤器过滤,空气过滤器在药品冻干工艺配制中应用,从第二级空气过滤器取样口取样,测含量、pH、光彩、澄明度等。合格后经0.22μm微孔滤膜过滤至灌装间,含量应在内控局限内(pH4.5~5.5)。

    请求灌装过程中,所配制溶液应在8hr内灌装终了。在药液灌装全过程中,应严肃节制液体的装量。

    4.5 药液的保送

   药物配料后料液平日回收用二种体式格局中止保送:一种是采用不锈钢泵保送;另一种是采用洁净紧缩空气或洁净惰性气体压料保送。通俗状况下,水溶性物料可采用紧缩空气。如有溶媒的料液或怕氧化的料液,则宜采用惰性气体中止压料保送。配料后的药液应以无菌、无热原的状况进入灌装工序,灌装到玻璃瓶或托盘中。因而,配制系统中应设置过滤装置。平日,药液在除炭过滤后在保送系统中再经由二级无菌过滤,前级选用0.45μm孔径滤芯,后级选用0.22μm孔径滤芯。空气过滤器的外壳及管件材质应为316L,密封垫圈(片)为医药级PTFE。空气过滤器的流畅量依据每批物料而定。二级空气过滤器在运用前应中止气泡点检测,每一级均要装置卫生型隔阂式压力表、取样阀和放流阀。

   配料后的药液应以洁净流体保送前提来措置,整个系统也要依据GMP请求中止清洗和灭菌,配料保送系统应具有在线清洗CIP和在线灭菌SIP的措置功用。措置局限应触及整个配料系统(包括:罐、体、空气过滤器、高效空气过滤器、中效过滤器、初效过滤器、空调过滤器、袋式过滤器、卫生级管道、管接件及阀门),技术资料咨询http://www.gd-klc.com/s02/category/2008/05/10/2121110/1.html。

 

 
 

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